События игры происходят в 2102 году в Западной Виргинии.
Игрок — житель Убежища 76, проспавший выход на поверхность. Находя голозаписи Смотрительницы Убежища, которая покинула его раньше всех, игрок понимает, что над регионом нависла опасность в виде горелых — людей, заражённых инфекцией, превращающихся со временем в неподвижные статуи, которые, распадаясь, разносят заразу, заражая как и других существ, так и людей. Игроку предстоит выяснить историю возникновения горелых и восстановить Америку.
В Fallout 76 можно будет увидеть реально существующие достопримечательности, такие как Капитолий штата Западная Виргиния, курорт Гринбрайер, круг Вудберна и мост Нью-Ривер-Гордж. В игре также будут присутствовать мутировавшие монстры из фольклора Западной Виргинии (Человек-мотылёк, Флэтвудский монстр)